無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)，按照產(chǎn)品對(duì)環(huán)境的要求分級(jí)，每一步生產(chǎn)操作，在操作狀態(tài)，對(duì)環(huán)境有相應(yīng)的潔凈級(jí)別的要求，以防止對(duì)所處理的材料或產(chǎn)品造成粉塵或微生物的污染。為達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的條件，這些區(qū)域在設(shè)計(jì)上要達(dá)到“靜態(tài)”的潔凈標(biāo)準(zhǔn)。

“靜態(tài)”指設(shè)備已經(jīng)安裝并運(yùn)行，生產(chǎn)設(shè)備就位但是沒(méi)有操作人員在場(chǎng)。

“動(dòng)態(tài)”是指在設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下和有規(guī)定的工作人員在場(chǎng)的情況下。

歐盟GMP附錄1相應(yīng)級(jí)別環(huán)境的空氣中塵埃粒子標(biāo)準(zhǔn)如下：

潔凈區(qū)和潔凈空氣設(shè)施的級(jí)別應(yīng)該按照EN ISO14644-1劃分級(jí)別。應(yīng)將級(jí)別的劃分與操作工藝環(huán)境的監(jiān)測(cè)明確區(qū)分開來(lái)。在表中給出了各級(jí)別最大允許的空氣塵埃粒子濃度。

EN/ISO14644-1規(guī)定了劃分級(jí)別的方法，它根據(jù)所考慮的最大粒徑相應(yīng)的級(jí)別，規(guī)定了最少取樣點(diǎn)的位置及樣本的大小，并規(guī)定了對(duì)所獲得數(shù)據(jù)的評(píng)估方法。

上表中的“靜態(tài)”下的微粒情況，應(yīng)在操作完成后，人員撤離條件下，經(jīng)大約15-20分鐘“自凈”（指導(dǎo)值）后達(dá)到。

再看看我們中國(guó) 2010年版GMP附錄1第八條、第九條節(jié)選、十條節(jié)選。

第八條：潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

注：未對(duì)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)做定義說(shuō)明。

第九條：（節(jié)選）以上各級(jí)空氣的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:

第十條（節(jié)選）：

灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0um 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

注：除了灌裝點(diǎn)（理由充分時(shí)）外，其他點(diǎn)動(dòng)態(tài)必須符合標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過(guò)程中所允許的最大濃度只不可超過(guò)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，D 級(jí)未對(duì)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)做規(guī)定。

生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng) 15-20 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì) C 級(jí)潔凈區(qū)和 D 級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）（此三個(gè)字說(shuō)明，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)制定者對(duì) C 級(jí)和 D 級(jí)加以區(qū)別對(duì)待，比歐盟更合理。）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)決定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。

注:未對(duì)自凈時(shí)間的初始濃度做規(guī)定，只規(guī)定了時(shí)間和最終狀態(tài)，從字面意思理解，發(fā)煙濃度只要達(dá)到各級(jí)別動(dòng)態(tài)值即可。D 級(jí)也應(yīng)該達(dá)到要求值。問(wèn)題是 D 級(jí)動(dòng)態(tài)未規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)值，按字面意思也不好定初始濃度。我們看看 A=1:1，B=1：100，C=1：10，D 無(wú)。為什么 A 級(jí)是這樣呢？個(gè)人理解，A 級(jí)是層流，內(nèi)部氣體是活塞流形式運(yùn)動(dòng)，所以產(chǎn)生的塵埃在 A 級(jí)區(qū)停留的時(shí)間理論上為產(chǎn)生點(diǎn)位置到層流最低點(diǎn)的距離同層流風(fēng)速的比值，只有數(shù)秒鐘而已，很短，故 1:1。B 級(jí)區(qū)靜態(tài)濃度限度值同 ISO5 級(jí)（層流）限度值相同，但它是亂流而不是層流，所以氣體不是活塞流運(yùn)動(dòng)，是靠稀釋來(lái)帶走塵埃，從而達(dá)到凈化的目的。當(dāng)人在 B 級(jí)區(qū)進(jìn)行正常操作時(shí)，人是潔凈區(qū)最大的污染源，其所帶來(lái)的污染塵埃數(shù)量很容易超過(guò) B

級(jí)的 10 倍標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)上表估算，小心走動(dòng)-好的潔凈服，所產(chǎn)生的 0.5um 粒子約 1000 個(gè)/秒=60,000 個(gè)/分鐘，如果加上操作過(guò)程中所使用的工具及房間本身濃度呢？)，所以 B 級(jí)的動(dòng)靜比是 100:1。C 級(jí)是亂流，動(dòng)靜比=10:1，無(wú)需說(shuō)明。D 級(jí)只有靜態(tài)沒(méi)有動(dòng)態(tài)規(guī)定。原因分析：1. D 級(jí)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)值已經(jīng)很大，對(duì)于醫(yī)藥潔凈室來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是最低容忍限度了。如法規(guī)規(guī)定最終滅菌可采用 C+A 或 D+A，此時(shí) C 和 D 的區(qū)別僅在靜態(tài)，動(dòng)態(tài)應(yīng)該沒(méi)有區(qū)

別，即 D 級(jí)動(dòng)態(tài)也要達(dá)到 C 級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，二者一樣。FDA 無(wú)菌工藝指南中規(guī)定的最低動(dòng)態(tài)環(huán)境值即為ISO8 級(jí)，在一定程度上也有點(diǎn)這個(gè)意思。第二 D 級(jí)動(dòng)態(tài)可以自己規(guī)定（按照推理應(yīng)小于等于 C 級(jí)的動(dòng)靜比，即最大 10：1，推薦取 3-5:1）。可見無(wú)論是哪種 GMP，對(duì)于制藥行業(yè)的潔凈室的最低接受標(biāo)準(zhǔn)就是ISO8，無(wú)論靜動(dòng)態(tài)。第三 對(duì) D 級(jí)區(qū)區(qū)別對(duì)待，無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)用 D 級(jí)輔助區(qū)靜動(dòng)態(tài)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，口服制劑 D級(jí)區(qū)按照動(dòng)態(tài) 3-10:1 來(lái)管理，或 FDA 干脆屬于通常所說(shuō)的只送潔凈風(fēng)，控制但不要求潔凈級(jí)別的 CNC或 E 級(jí)了。

按照法規(guī)字面意思理解和前面的闡述，動(dòng)態(tài)時(shí)必須符合動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（灌裝點(diǎn)特殊情況除外），即生產(chǎn)操作過(guò)程中（動(dòng)態(tài)）的粒子濃度應(yīng)該在動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)，A 級(jí)不需要測(cè)試自凈，B 級(jí)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 100 倍初始濃度，C 級(jí) 10 倍濃度，D 級(jí)不需要自凈測(cè)試（動(dòng)靜態(tài)都必須符合）。

這個(gè)理解是否合理呢？雖然 2010GMP 和歐盟 GMP 都沒(méi)有對(duì)自凈時(shí)間的測(cè)試做規(guī)定。

ISO14644-3 中對(duì)層流不測(cè)自凈的原因做了解釋，但只提到 ISO8 和 ISO9 不推薦此項(xiàng)測(cè)試，原因未做解釋。

我還可以發(fā)現(xiàn)如下信息，有時(shí)，100:1 不是 100 倍降低到 1 倍，而是 1000 倍降低到 10 倍標(biāo)準(zhǔn)限，見B.13.2；如使用氣溶膠，應(yīng)注意氣溶膠的污染問(wèn)題；如初始濃度太高，超過(guò)計(jì)數(shù)器測(cè)量范圍，應(yīng)使用稀釋器，應(yīng)選擇粒子濃度最高的通道作為測(cè)試粒子；采樣點(diǎn)數(shù)量和測(cè)試次數(shù)自行協(xié)商；不直接在高效過(guò)濾器下面采樣。

單次采樣量與確認(rèn)級(jí)別相同。但是，我們 GMP 對(duì)潔凈室都制定了警戒限和糾偏限，表明潔凈室的實(shí)際濃度水平遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度（如 B級(jí)只有 0.5um 正常水平 1500/立方米），即使到了限度標(biāo)準(zhǔn)（3520 個(gè)/立方米）附近時(shí)，濃度還是有很大的下降空間，還是會(huì)下降很快的，初始濃度達(dá)標(biāo)準(zhǔn)濃度的 100 倍即可，如正常水平是 352 個(gè)/立方米，實(shí)際濃度比也是 1000 倍。

通過(guò)以上法規(guī)分析得出以下結(jié)論：

1.自凈時(shí)間測(cè)試只針對(duì) B，C 級(jí)區(qū)；

2.房間根據(jù)工藝和風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)定，挑選有代表性的房間（工藝房間）進(jìn)行，不需要每個(gè)房間都做；

3.每個(gè)房間選取 1 個(gè)以上（推薦在塵埃濃度測(cè)量結(jié)果中調(diào)取最差點(diǎn)，但不超過(guò) 4 個(gè)點(diǎn)）的點(diǎn)進(jìn)行；

4.空調(diào)不停機(jī)；

5.人工發(fā)塵到目標(biāo)濃度 100 倍即可，使用稀釋器測(cè)量；

6.合格標(biāo)準(zhǔn)為不大于 20min；

7.選擇的測(cè)試粒子為 0.5um 一個(gè)通道，不需要考慮 5um 粒子濃度是多少。

注 1：自凈是考察亂流潔凈室的凈化能力，100:1 只針對(duì) 1 個(gè)粒子通道，只需要判斷所選擇的那個(gè)粒子通道即可。但是 GMP 中規(guī)定的是一定時(shí)間之后達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該是包括了 0.5um 和 5um 兩個(gè)通道。所以最好就是以 0.5um 作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)注意最終 5um 粒子也要在靜態(tài)規(guī)定范圍內(nèi)。這樣，碰到較真的也不怕推敲了。

注 2：但個(gè)人覺得發(fā)煙濃度按 B 級(jí) 100 倍（100→1），C 級(jí) 10 倍（10→1），D 級(jí)不做，或按照比 10:1 更低的標(biāo)準(zhǔn)，如 3 至 5 倍（3 至 5→1）區(qū)別對(duì)待更合理。如果非要做 D 級(jí)區(qū)自凈時(shí)間，建議采用降低標(biāo)準(zhǔn)（比 10:1 更低），如 5 倍或 3倍的濃度來(lái)測(cè)試，萬(wàn)不可硬套 100:1。濃度太高不但對(duì)潔凈室有潛在風(fēng)險(xiǎn)，而且在實(shí)際操作中也是很難實(shí)現(xiàn)的，而且也沒(méi)有必要應(yīng)套 100:1 的標(biāo)準(zhǔn)，要具體情況具體對(duì)待。

注 3：做自凈記得一定要用稀釋器，否則塵埃粒子計(jì)數(shù)器壞的快。

注 4：ISO 對(duì)潔凈室分級(jí)最高到 ISO9，而一般的塵埃粒子計(jì)數(shù)器的有效量程為 40 萬(wàn)/升，二者匹配。級(jí)別越大，其容塵量就越大，換句話說(shuō)就是對(duì)污染的接受能力越強(qiáng)，可以從這方面反過(guò)來(lái)想，就是我的操作能給潔凈室最多帶來(lái)多少塵埃污染，就發(fā)多少塵，以此作為初始濃度，不同級(jí)別都要求達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。比如所有級(jí)別全部發(fā)到 D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的塵埃（B:3000-1，C:30-1，D:3-1）或前面說(shuō)到的動(dòng)態(tài)到靜態(tài)。

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